Роль FGF-23 и фосфора в патогенезе хронической болезни почек

Патогенез хронической болезни почек: современные представления
Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой прогрессирующее состояние, при котором наблюдается постепенное снижение функции почек с утратой способности поддерживать гомеостаз организма. На сегодняшний день всё большее внимание приковано к молекулярным механизмам, лежащим в основе патогенеза ХБП, среди которых особую роль начинают играть факторы фосфатного обмена — особенно фосфор и фибробластный ростовой фактор 23 (FGF-23). Изучение этих молекул открывает новые горизонты в понимании взаимосвязей между нарушениями минерального метаболизма и структурно-функциональными изменениями в почечной ткани.
Хроническая болезнь почек сопряжена с рядом системных осложнений, включая нарушения костного метаболизма, сердечно-сосудистые заболевания и расстройства обмена веществ. Современные исследования доказывают, что молекулы, регулирующие концентрацию фосфора в организме, не только являются следствием почечной дисфункции, но и активно вовлечены в её развитие и прогрессирование. Одним из таких регуляторов выступает FGF-23 — гормон, синтезируемый остеоцитами, и играющий ключевую роль в поддержании фосфатного баланса.
Повышение уровня FGF-23 у пациентов с ХБП традиционно рассматривалось как компенсаторный механизм, направленный на предотвращение гиперфосфатемии. Однако накопленные данные указывают на более сложную роль FGF-23 — от раннего маркера дисфункции почек до активного участника патологических процессов. Увеличение его концентрации в крови предшествует прогрессированию ХБП, а также напрямую связано с развитием гипертрофии левого желудочка, сосудистого кальциноза и увеличением смертности.
Фосфор, в свою очередь, является неотъемлемым элементом клеточной жизнедеятельности, но его избыток при нарушении функций почек служит триггером патологических изменений как в самих почках, так и в других органах. На фоне снижения клубочковой фильтрации и нарушения экскреции фосфата развивается цепная реакция: от активации FGF-23 до подавления витамина D и нарушений кальциево-фосфорного обмена.
Связь между уровнем фосфора, активностью FGF-23 и степенью почечного повреждения становится всё более очевидной. Нарушения минералого-гормонального равновесия приобретают статус центрального звена в патогенезе ХБП, что позволяет по-новому взглянуть на диагностику и терапию данного заболевания.

Фосфор как ключ к дисбалансу: ранние метаболические сдвиги при ХБП
На ранних стадиях хронической болезни почек, когда клиренс креатинина и скорость клубочковой фильтрации ещё находятся на допустимых уровнях, уже начинают развиваться метаболические изменения, связанные с нарушением фосфатного гомеостаза. Эти изменения зачастую остаются нераспознанными, так как уровень фосфора в сыворотке крови остается в пределах нормы из-за активной компенсации, но в тканях уже происходят процессы, способствующие дальнейшему прогрессированию заболевания.
Одним из первых сигналов в патогенетической цепи является незаметное накопление фосфатов в организме. Почки, играя ключевую роль в экскреции неорганического фосфора, при снижающейся функции начинают терять способность к полной утилизации фосфатов. Переизбыток фосфора в межклеточном пространстве запускает адаптационные механизмы, среди которых ведущее значение приобретает высвобождение фибробластного ростового фактора 23. Увеличение секреции FGF-23 приводит к снижению реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах почек и подавлению 1-альфа-гидроксилазы — фермента, активирующего витамин D, что влечёт за собой снижение уровня кальцитриола.
Низкий уровень кальцитриола уменьшает абсорбцию кальция в кишечнике, что способствует развитию гипокальциемии. В ответ на это усиливается секреция паратиреоидного гормона (ПТГ), запускающего вторичный гиперпаратиреоз — одно из серьёзных осложнений ХБП. Таким образом, избыточный фосфор сам по себе может быть медиатором патологических изменений через каскад гормональных и клеточных реакций. Важно подчеркнуть, что эти метаболические нарушения возникают не как результат запущенной почечной недостаточности, а как её инициаторы.
Интересно, что даже умеренное повышение уровня фосфора, не выходящее за пределы лабораторной нормы, уже способно оказывать проинфламаторное воздействие. Фосфор индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов, способствует окислительному стрессу и повышает экспрессию факторов, участвующих в кальцификации сосудов. Этот эффект объясняет, почему у пациентов с ХБП возникает ускоренное старение сосудистой стенки и ранние признаки атеросклероза, несмотря на адекватное лечение классических факторов риска.
Фосфор в контексте хронической болезни почек следует рассматривать не только как маркер нарушения экскреторной функции почек, но и как активного патогенетического участника, замыкающего порочный круг нарушенного минерального обмена. Управление уровнями фосфатов становится важнейшей задачей не только нефрологов, но и специалистов, наблюдающих пациентов на ранних стадиях нарушения функции почек.

FGF-23: сигнал тревоги или активный агрессор?

Фибробластный ростовой фактор 23 (FGF-23) на протяжении многих лет рассматривался как адаптационный гормон, призванный корректировать фосфатный обмен в условиях снижения функции почек. Однако современные представления о его значении в патогенезе хронической болезни почек развиваются, и всё более подтверждается гипотеза о том, что FGF-23 является не только маркером, но и активным участником прогрессирующего повреждения почек и других системных органов. Его физиологическая функция с течением болезни трансформируется в патофизиологическую.
По мере снижения скорости клубочковой фильтрации FGF-23 начинает возрастать задолго до клинически значимого повышения фосфора. Это раннее увеличение можно рассматривать как диагностический инструмент, однако накопленные данные демонстрируют, что избыточная активность FGF-23 оказывает прямое негативное влияние на сердечно-сосудистую систему. Особенно чётко прослеживается его связь с гипертрофией левого желудочка — структурным изменением миокарда, значительно повышающим риск сердечной недостаточности и внезапной смерти. FGF-23 действует независимо от традиционных факторов давления или объёма: по сути, он становится автономным патогенетическим фактором, вмешивающимся в метаболизм миокардиоцитов через рецепторы Klotho-независимым путём.
Однако сосуды также находятся под его влиянием: недавние эксперименты показали, что FGF-23 может индуцировать воспаление сосудистой стенки, стресс эндотелия и даже способствует кальцификации при определённых условиях, особенно в сочетании с повышенным уровнем фосфора и снижением витамина D. Это объясняет, почему риск атеросклеротических и аритмических осложнений остаётся высоким у больных ХБП даже при нормализованных давлениях и липидных показателях.
Но FGF-23 действует не только в пределах сердечно-сосудистой системы. Увеличение его концентрации снижает активность 1,25(OH)₂D, что ведёт к нарушению кальциевого обмена, усугублению вторичного гиперпаратиреоза и дисфункции костной ткани. Это создает порочный круг, в котором препараты, снижающие фосфаты, могут временно сдерживать рост FGF-23, но не способны устранить его аномальную активацию при продолжающемся метаболическом стрессе.
Любопытен и иммуномодулирующий эффект FGF-23. Современные исследования показывают его влияние на активность макрофагов, Т-клеток и секрецию провоспалительных медиаторов. В совокупности это усиливает хроническое низкоуровневое воспаление, характерное для ХБП, которое, в свою очередь, ускоряет склероз почечной ткани и усугубляет общее соматическое состояние пациента.
FGF-23 перестаёт быть просто биохимическим показателем — он становится центральным действующим лицом в патогенезе ХБП, связывая между собой фосфатный обмен, витамин D, воспаление, сердечно-сосудистый риск и, возможно, даже прогрессирование самой нефропатии.

Терапевтические подходы: модификация фосфат-FGF-23-оси

Современное лечение хронической болезни почек всё чаще выходит за рамки традиционной терапии, направленной лишь на контроль артериального давления или устранение отёков. Понимание ключевой роли фосфора и FGF-23 в патогенезе ХБП формирует новый взгляд на необходимость раннего вмешательства в метаболические нарушения, ещё до возникновения явных функциональных изменений почек. Это не просто коррекция лабораторных показателей — это попытка прервать патогенетические цепи на уровне молекулярной регуляции.
Основной целью является предотвращение накопления фосфатов при помощи диетических и фармакологических методов. Снижение потребления фосфора с пищей остаётся первой линией вмешательства, особенно на ранних стадиях ХБП. Рацион, ограниченный по содержанию неорганически связанного фосфора (особенно добавляемого в промышленные продукты), может существенно уменьшить нагрузку на почки и отсрочить активацию FGF-23. Однако это требует высокой степени вовлечённости пациента и междисциплинарной поддержки, включая нефролога, диетолога и терапевта.
Когда диетических мер недостаточно, применяются фосфатсвязывающие препараты. Кальциевые и некальциевые сорбенты фосфатов (например, севеламер, лантан) эффективно блокируют всасывание фосфора в кишечнике, снижая его уровень в системном кровотоке. Они не только уменьшают фосфатемию, но и способствуют снижению уровня FGF-23, что потенциально сдерживает дальнейшее прогрессирование ХБП и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее, терапия требует индивидуального подбора с учётом уровня кальция, ПТГ и общего баланса микроэлементов.
Одним из новых направлений медицины становится целенаправленное воздействие на сам FGF-23. И хотя прямые ингибиторы FGF-23 пока не применяются широко из-за риска гиперфосфатемии и кальцификации, модификация его продукции — перспективная задача. Например, подавление воспаления (через использование статинов, антиоксидантов, ингибиторов интерлейкинов) может косвенно снизить уровень FGF-23, дав потенциальное улучшение не только почечной, но и сердечно-сосудистой функции.
Кроме того, восстановление активности α-Klotho-белков, ко-рецепторов FGF-23, рассматривается как терапевтический потенциал. Модификация сигнальных путей, связанных с рецепторами FGF, позволит более избирательно управлять действиями этого гормона, ограничивая его негативные системные эффекты. Некоторые экспериментальные модели уже демонстрируют замедление кальциноза и нормализацию уровня ПТГ при усилении экспрессии Klotho.
Новая парадигма терапии ХБП — это не только контроль симптомов, но и вмешательство в глубокие биохимические и гормональные регуляторные механизмы. Фосфор, FGF-23 и витамин D больше не воспринимаются как побочные параметры, а становятся основой целевых стратегий, направленных на замедление прогрессии хронической болезни почек и улучшение прогноза у широкого круга пациентов. Разработка персонализированных схем лечения, основанных на мониторинге фосфат-FGF-23-оси, открывает возможности для доказательной и превентивной нефрологии будущего.