Согласно исследованию фазы 2, была достигнута ремиссия синдрома активации макрофагов (MAS), вторичного по отношению к системному ювенильному идиопатическому артриту (СЮИА) или болезни Стилла у взрослых (AOSD), у пациентов, которые получали эмапалумаб, когда высокие дозы глюкокортикоидов оказались неэффективными.
Все материалы и статьи для пациентов, читайте!
Эмапалумаб - полностью человеческий антиинтерферон-γ (IFNγ), продемонстрировал свою эффективность в индукции ремиссии синдрома активации макрофагов (MAS), вторичного по отношению к системному ювенильному идиопатическому артриту (СЮИА) или болезни Стилла у взрослых (AOSD) у пациентов, которым не удалось достичь ремиссии стандартным лечением высокими дозами глюкокортикоидов, с анакинрой или без нее (Кинерет; Соби) и/или циклоспорином, согласно последнему исследованию.
MAS представляет собой форму вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH), которая является потенциально угрожающим жизни осложнением ревматических заболеваний и наиболее часто встречается при СЮИА и AOSD, поражая приблизительно 10-20% пациентов. По мнению авторов исследования, СЮИА и AOSD считаются одним и тем же заболеванием, но различаются в названиях из-за возраста начала заболевания - до или после 16 лет соответственно. Авторы исследования использовали термин "СЮИА/AOSD" для объединенной идентификации этих пациентов.
Согласно проведенному исследованию, IFNγ присутствует и играет патогенную роль в моделях MAS у животных. Высокая активность IFNγ, проявляющаяся в высоком уровне хемокинового лиганда 9 мотива CXC (CXCL9) в сыворотке, хемокина, специфически индуцируемого IFNγ, связана с началом и тяжестью MAS при сЮИА/AOSD.
Эмапалумаб был исследован в открытом фазе 2 исследовании с одной группой пациентов (NCT03311854), проведенном в пяти центрах во Франции, Италии, Испании, Великобритании и США. Исследование включало скрининг, 28-дневный период лечения и короткосрочное 4-недельное последующее наблюдение, а данные собирались в течение 12 месяцев в долгосрочном последующем исследовании (NCT02069899). Целью исследования было подтвердить адекватность дозировки эмапалумаба в зависимости от активности IFNγ.
Начальная доза эмапалумаба составляла 6 мг/кг в первый день, затем 3 мг/кг каждые 3 дня до 15-го дня и дважды в неделю до 28-го дня.
Результатом эффективности эмапалумаба была достижение ремиссии MAS к 8-й неделе, определяемой как "устранение клинических признаков и симптомов согласно общей оценке врача (визуальная аналоговая шкала ≤1/10)", а также наличие лейкоцитов и тромбоцитов выше нижней границы нормы, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы ниже верхней границы нормы (ВГН) в 1,5 раза, уровня фибриногена выше 100 мг/дл и уровня ферритина, снизившегося не менее чем на 80% или на уровень ниже 2000 нг/мл, в зависимости от условий, указанных авторами исследования.
Все 14 пациентов, получавших эмапалумаб, успешно завершили исследование и перешли к длительному наблюдению. Из них 13 пациентов имели СЮИА, возникший в возрасте до 16 лет, а у одного пациента был диагноз AOSD с дебютом в возрасте 16 лет и 9 месяцев. У 4 пациентов была предварительная диагностика СЮИА, которая позднее была подтверждена, и у 6 пациентов было 19 эпизодов MAS в общей сложности. В половине случаев пациенты получали высокие дозы глюкокортикоидов с добавлением анакинры и/или циклоспорина, согласно данным исследования.
Концентрации CXCL9 в начале исследования были значительно повышены у всех пациентов, что свидетельствует о высокой активности IFNγ. Уровни IFNγ различались у пациентов. На 3-й день концентрации IFNγ отражали исходную продукцию IFNγ. Не было обнаружено корреляции между общим уровнем IFNγ на 3-й день и исходным уровнем CXCL9.
Авторы отметили, что "введение эмапалумаба привело к быстрому снижению уровня CXCL9 в сыворотке, что указывает на нейтрализацию активности IFNγ и подтверждает эффективность выбранного режима дозирования". Постепенное снижение продукции IFNγ со временем наблюдалось у пациентов с повышенным уровнем общего IFNγ на 3-й день. Авторы отметили, что при отсутствии продолжительной высокой продукции IFNγ эмапалумаб проявлял медленную линейную фазу элиминации (полувыведение 24 дня), аналогичную здоровым добровольцам. Уровни общего IFNγ, CXCL9 и растворимых рецепторов IL-2 были либо нормальными, либо близкими к норме.
Активность MAS и лабораторные параметры MAS быстро улучшались во время приема эмапалумаба, одновременно с снижением глюкокортикоидов. К 8-й неделе (конечный результат эффективности) 13 из 14 пациентов (93%) достигли ремиссии MAS со средним временем 25 дней с момента начала приема эмапалумаба. Самая ранняя ремиссия была достигнута на 9-й день. У 13 пациентов не было новых эпизодов MAS в отдаленном периоде. У одного пациента эпизод MAS возник через 11 месяцев после прекращения приема эмапалумаба, когда уровень MAS не обнаруживался в сыворотке крови.
По итогам длительного наблюдения, 10 пациентов соответствовали критериям ремиссии MAS. Четыре пациента не соответствовали этим критериям из-за незначительного отклонения в одном лабораторном показателе (n = 1), наблюдаемой активности MAS на расстоянии 1,5 см (n = 1), отсутствия данных (n = 1) или недоступности данных на 12-месячном визите пациента. После начала применения эмапалумаба было зарегистрировано 88 случаев нежелательных явлений у 13 пациентов. Все случаи были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением 2 случаев (1 случай сердечно-легочной недостаточности, 1 случай нейтропении), причем ни одно из них не было связано с применением эмапалумаба.
Авторы делают вывод, что "результаты данного исследования свидетельствуют о терапевтической эффективности нейтрализации IFNγ с помощью эмапалумаба у пациентов с тяжелым MAS, у которых стандартное лечение высокими дозами глюкокортикоидов оказалось неэффективным".
Все материалы и статьи для пациентов, читайте!
Эмапалумаб - полностью человеческий антиинтерферон-γ (IFNγ), продемонстрировал свою эффективность в индукции ремиссии синдрома активации макрофагов (MAS), вторичного по отношению к системному ювенильному идиопатическому артриту (СЮИА) или болезни Стилла у взрослых (AOSD) у пациентов, которым не удалось достичь ремиссии стандартным лечением высокими дозами глюкокортикоидов, с анакинрой или без нее (Кинерет; Соби) и/или циклоспорином, согласно последнему исследованию.
MAS представляет собой форму вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH), которая является потенциально угрожающим жизни осложнением ревматических заболеваний и наиболее часто встречается при СЮИА и AOSD, поражая приблизительно 10-20% пациентов. По мнению авторов исследования, СЮИА и AOSD считаются одним и тем же заболеванием, но различаются в названиях из-за возраста начала заболевания - до или после 16 лет соответственно. Авторы исследования использовали термин "СЮИА/AOSD" для объединенной идентификации этих пациентов.
Согласно проведенному исследованию, IFNγ присутствует и играет патогенную роль в моделях MAS у животных. Высокая активность IFNγ, проявляющаяся в высоком уровне хемокинового лиганда 9 мотива CXC (CXCL9) в сыворотке, хемокина, специфически индуцируемого IFNγ, связана с началом и тяжестью MAS при сЮИА/AOSD.
Эмапалумаб был исследован в открытом фазе 2 исследовании с одной группой пациентов (NCT03311854), проведенном в пяти центрах во Франции, Италии, Испании, Великобритании и США. Исследование включало скрининг, 28-дневный период лечения и короткосрочное 4-недельное последующее наблюдение, а данные собирались в течение 12 месяцев в долгосрочном последующем исследовании (NCT02069899). Целью исследования было подтвердить адекватность дозировки эмапалумаба в зависимости от активности IFNγ.
Начальная доза эмапалумаба составляла 6 мг/кг в первый день, затем 3 мг/кг каждые 3 дня до 15-го дня и дважды в неделю до 28-го дня.
Результатом эффективности эмапалумаба была достижение ремиссии MAS к 8-й неделе, определяемой как "устранение клинических признаков и симптомов согласно общей оценке врача (визуальная аналоговая шкала ≤1/10)", а также наличие лейкоцитов и тромбоцитов выше нижней границы нормы, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы ниже верхней границы нормы (ВГН) в 1,5 раза, уровня фибриногена выше 100 мг/дл и уровня ферритина, снизившегося не менее чем на 80% или на уровень ниже 2000 нг/мл, в зависимости от условий, указанных авторами исследования.
Все 14 пациентов, получавших эмапалумаб, успешно завершили исследование и перешли к длительному наблюдению. Из них 13 пациентов имели СЮИА, возникший в возрасте до 16 лет, а у одного пациента был диагноз AOSD с дебютом в возрасте 16 лет и 9 месяцев. У 4 пациентов была предварительная диагностика СЮИА, которая позднее была подтверждена, и у 6 пациентов было 19 эпизодов MAS в общей сложности. В половине случаев пациенты получали высокие дозы глюкокортикоидов с добавлением анакинры и/или циклоспорина, согласно данным исследования.
Концентрации CXCL9 в начале исследования были значительно повышены у всех пациентов, что свидетельствует о высокой активности IFNγ. Уровни IFNγ различались у пациентов. На 3-й день концентрации IFNγ отражали исходную продукцию IFNγ. Не было обнаружено корреляции между общим уровнем IFNγ на 3-й день и исходным уровнем CXCL9.
Авторы отметили, что "введение эмапалумаба привело к быстрому снижению уровня CXCL9 в сыворотке, что указывает на нейтрализацию активности IFNγ и подтверждает эффективность выбранного режима дозирования". Постепенное снижение продукции IFNγ со временем наблюдалось у пациентов с повышенным уровнем общего IFNγ на 3-й день. Авторы отметили, что при отсутствии продолжительной высокой продукции IFNγ эмапалумаб проявлял медленную линейную фазу элиминации (полувыведение 24 дня), аналогичную здоровым добровольцам. Уровни общего IFNγ, CXCL9 и растворимых рецепторов IL-2 были либо нормальными, либо близкими к норме.
Активность MAS и лабораторные параметры MAS быстро улучшались во время приема эмапалумаба, одновременно с снижением глюкокортикоидов. К 8-й неделе (конечный результат эффективности) 13 из 14 пациентов (93%) достигли ремиссии MAS со средним временем 25 дней с момента начала приема эмапалумаба. Самая ранняя ремиссия была достигнута на 9-й день. У 13 пациентов не было новых эпизодов MAS в отдаленном периоде. У одного пациента эпизод MAS возник через 11 месяцев после прекращения приема эмапалумаба, когда уровень MAS не обнаруживался в сыворотке крови.
По итогам длительного наблюдения, 10 пациентов соответствовали критериям ремиссии MAS. Четыре пациента не соответствовали этим критериям из-за незначительного отклонения в одном лабораторном показателе (n = 1), наблюдаемой активности MAS на расстоянии 1,5 см (n = 1), отсутствия данных (n = 1) или недоступности данных на 12-месячном визите пациента. После начала применения эмапалумаба было зарегистрировано 88 случаев нежелательных явлений у 13 пациентов. Все случаи были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением 2 случаев (1 случай сердечно-легочной недостаточности, 1 случай нейтропении), причем ни одно из них не было связано с применением эмапалумаба.
Авторы делают вывод, что "результаты данного исследования свидетельствуют о терапевтической эффективности нейтрализации IFNγ с помощью эмапалумаба у пациентов с тяжелым MAS, у которых стандартное лечение высокими дозами глюкокортикоидов оказалось неэффективным".